Semaglutida e Tirzepatida: como entender as diferenças entre os dois principais medicamentos para obesidade

Dois agonistas da mesma família, mecanismos diferentes, perfis clínicos distintos, e por que a escolha entre eles sempre passa pelo médico. Este artigo explica o que é cada uma das duas moléculas, o que os estudos pivotais mostraram (e o que não mostraram), como interpretar a comparação entre elas com cautela clínica, quais são os perfis de segurança envolvidos e por que a decisão final é sempre médica, individualizada e revisável.

A família dos GLP-1: recapitulando

GLP-1 é a sigla de glucagon-like peptide-1, um hormônio produzido naturalmente pelo intestino após as refeições. Esse hormônio atua em vários pontos do organismo ao mesmo tempo: reduz a fome no hipotálamo, retarda o esvaziamento do estômago, estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose no pâncreas e participa de sinalizações metabólicas que vão além do apetite. Os medicamentos agonistas do receptor de GLP-1 foram desenhados para imitar essa molécula natural, mas com duração de ação muito maior.

A classe foi inicialmente desenvolvida para diabetes tipo 2. Ao longo das últimas duas décadas, ensaios clínicos específicos para obesidade levaram à aprovação de moléculas com indicação formal para tratamento do peso, tanto no Brasil quanto nos principais mercados internacionais. Hoje, as duas moléculas mais discutidas nesse campo são a semaglutida e a tirzepatida.

Para uma recapitulação mais completa do mecanismo biológico e da história clínica da classe, consulte o artigo O que é GLP-1 e para quem ele realmente funciona.

Semaglutida: o que é e o que mostra a evidência

A semaglutida é um agonista do receptor de GLP-1, ou seja, uma molécula que se liga ao mesmo receptor que o GLP-1 natural. A diferença é que a semaglutida foi modificada para resistir à degradação enzimática, permitindo uma administração semanal e uma concentração plasmática estável ao longo do tempo.

O programa clínico que sustenta a indicação da semaglutida para obesidade é o conjunto de ensaios STEP (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity). O STEP 1, publicado no New England Journal of Medicine em 2021, avaliou adultos com IMC igual ou maior que 30, ou igual ou maior que 27 com pelo menos uma comorbidade associada ao peso, sem diabetes tipo 2. Os participantes receberam semaglutida em dose titulada até 2,4 mg por semana, combinada com intervenção de estilo de vida (orientação nutricional e atividade física), durante 68 semanas.

A perda média de peso relatada no grupo intervenção foi de 14,9% do peso corporal, comparada a 2,4% no grupo placebo, ambos com a mesma intervenção comportamental. É importante situar esse número. Ele é uma média, e houve variação significativa entre participantes. Além disso, os resultados foram obtidos em um contexto de protocolo clínico altamente estruturado, com seguimento regular, ajuste de dose e apoio multidisciplinar, condições que nem sempre se reproduzem na prática clínica habitual. Outros estudos da série STEP ampliaram a evidência para populações com diabetes tipo 2 (STEP 2), manutenção a longo prazo (STEP 4, STEP 5) e comparações diretas, que aparecem na próxima seção.

Tirzepatida: o que é e o que mostra a evidência

A tirzepatida tem um mecanismo distinto. Além de atuar no receptor de GLP-1, ela também ativa o receptor de GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), outro hormônio intestinal envolvido na regulação da glicemia e do metabolismo energético. Por isso, é classificada como agonista duplo GIP/GLP-1. A hipótese biológica é que a ativação simultânea dos dois receptores amplia e diversifica os efeitos metabólicos, especialmente sobre saciedade e gasto energético, embora o mecanismo exato dessa vantagem ainda seja tema de investigação.

O programa pivotal para obesidade é o conjunto de ensaios SURMOUNT. O SURMOUNT-1, publicado no New England Journal of Medicine em 2022, avaliou adultos com IMC igual ou maior que 30, ou igual ou maior que 27 com pelo menos uma comorbidade, sem diabetes tipo 2. Os participantes receberam tirzepatida em doses tituladas até 5 mg, 10 mg ou 15 mg por semana, combinada com intervenção de estilo de vida, durante 72 semanas.

Na dose de 15 mg, a perda média de peso foi de aproximadamente 20,9%, contra 3,1% no grupo placebo. As doses intermediárias apresentaram perdas intermediárias. Como no caso da semaglutida, o número é uma média com variação individual significativa, e o resultado foi obtido dentro de um protocolo clínico rigoroso. Estudos subsequentes da série SURMOUNT estenderam a evidência para populações com diabetes tipo 2 (SURMOUNT-2), manutenção a longo prazo (SURMOUNT-4) e comparação direta com a semaglutida, detalhada abaixo.

Comparando os dois, o que a ciência mostra, com cautela

A maior parte das comparações entre semaglutida e tirzepatida é indireta, baseada em ensaios separados que não foram desenhados para comparar as duas moléculas. Médias de perda de peso em ensaios diferentes não podem ser justapostas de forma simplista, porque as populações estudadas, os comparadores, a duração e os desfechos primários variam.

Em 2025, o ensaio SURMOUNT-5 forneceu o primeiro dado de cabeça a cabeça. Nele, adultos com obesidade receberam tirzepatida ou semaglutida, ambas tituladas até a dose máxima tolerada, com desenho comparativo direto. Os resultados indicaram superioridade numérica da tirzepatida em perda absoluta de peso ao final do estudo. Esse dado precisa ser lido com cautela por três razões. Primeiro, superioridade em um desfecho específico não implica superioridade em todos os desfechos relevantes, especialmente em tolerabilidade, perfil de efeitos adversos e adesão de longo prazo. Segundo, resultados médios não se aplicam automaticamente a pacientes individuais. Terceiro, o contexto de acompanhamento estruturado do ensaio não reproduz necessariamente o contexto real de uso.

Tolerabilidade é tão importante quanto potência. Um medicamento com perda média maior que resulta em interrupção precoce por efeitos adversos pode entregar resultado final menor do que uma alternativa com perda média mais modesta e adesão mais estável. A decisão clínica integra esses fatores e outros que os estudos não capturam em um único número.

Perfis de segurança

Esta seção existe porque nenhuma discussão sobre as duas moléculas é completa sem os perfis de segurança, e porque apresentar dados de eficácia sem os de segurança seria enganoso.

Sintomas gastrointestinais são os efeitos adversos mais comuns em ambas as moléculas. Náusea, vômitos, diarreia, constipação e sensação de plenitude aparecem com frequência significativa, especialmente nas fases de titulação. Para a maioria dos pacientes, esses sintomas são transitórios e manejáveis, mas podem levar à descontinuação em parcela dos casos.

Pancreatite aguda é um evento adverso raro, mas clinicamente relevante. Pacientes com histórico de pancreatite devem ser avaliados com cautela antes da prescrição. Dor abdominal intensa e persistente durante o tratamento exige avaliação médica imediata.

Colelitíase (cálculos biliares) e colecistite foram observadas com maior frequência em pacientes em uso de agonistas de GLP-1, particularmente naqueles com perda de peso rápida. Esse aumento de risco é compartilhado com outras intervenções de perda de peso significativa.

Contraindicação absoluta em histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) e em síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (NEM-2). Essa contraindicação é baseada em sinais observados em modelos animais e consta das bulas das duas moléculas no Brasil e no exterior.

Cuidado em gastroparesia preexistente. Como o mecanismo dos GLP-1 inclui retardo do esvaziamento gástrico, pacientes com gastroparesia documentada podem ter piora sintomática significativa.

Interações medicamentosas merecem atenção. O retardo do esvaziamento gástrico pode alterar a absorção de outros medicamentos orais. Uso concomitante com insulina ou sulfonilureias aumenta o risco de hipoglicemia e exige ajuste.

Gravidez e planejamento reprodutivo. O uso desses medicamentos não é recomendado durante a gravidez. Pacientes em idade reprodutiva devem discutir com o médico a contracepção e o planejamento da suspensão antes de tentar engravidar.

A lista acima não é exaustiva. Efeitos adversos específicos, interações e contraindicações são sempre avaliados pelo médico assistente, com base no histórico clínico completo do paciente.

Para quem cada um pode ser mais indicado, e por que é decisão médica

A escolha entre as duas moléculas depende de variáveis que nenhum artigo educativo pode substituir. Entre elas:

Comorbidades associadas. Pacientes com diabetes tipo 2 associado à obesidade podem ter resposta diferente conforme a molécula. Pacientes com doença cardiovascular estabelecida têm dados específicos de desfecho cardiovascular para algumas moléculas da classe. Pacientes com doença renal crônica têm considerações próprias. Cada um desses cenários exige avaliação individualizada.

Histórico de tolerabilidade. Pacientes que já usaram outras moléculas da classe ou relacionadas trazem informação relevante sobre resposta a esse tipo de mecanismo, que o médico incorpora à decisão.

Custo e disponibilidade. O custo no varejo brasileiro varia entre as moléculas e entre apresentações. A disponibilidade regular em farmácias também varia ao longo do tempo. Esses fatores são legítimos e entram na conversa clínica sem constrangimento.

Escalonamento de dose. Ambas as moléculas têm titulação progressiva. O esquema de escalonamento, a dose máxima tolerada e o ritmo de ajuste são individualizados.

Expectativa de adesão. Aplicação semanal, logística de refrigeração, tolerância a sintomas gastrointestinais iniciais e contexto de vida do paciente influenciam a escolha prática.

Cada uma dessas considerações termina no mesmo ponto: avaliação individualizada pelo médico assistente, com o paciente informado e participante da decisão.

O que muda na prática

Três pontos resumem a postura clínica realista diante das duas moléculas.

Primeiro, o medicamento é ferramenta, não estratégia. Nenhum dos dois resolve obesidade de forma isolada. Ambos funcionam melhor dentro de um plano de tratamento que inclui acompanhamento médico, orientação nutricional e atividade física, e que reconhece a obesidade como doença crônica de manejo contínuo.

Segundo, o sucesso depende do acompanhamento. Resultados em estudos foram obtidos com seguimento estruturado. Resultados na prática dependem de manter esse seguimento em escala possível. O Programa de Acompanhamento Tamarin foi desenhado justamente para tornar esse acompanhamento viável entre as consultas.

Terceiro, a escolha entre moléculas é clínica e revisável. A decisão tomada hoje pode ser ajustada em função de tolerabilidade, resposta, custo, disponibilidade e mudanças no quadro clínico. Trocas de molécula dentro da classe são comuns e fazem parte do manejo. O paciente não está escolhendo um caminho definitivo ao iniciar qualquer uma das duas.

Fontes

• Wilding JPH et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. New England Journal of Medicine, 2021 (STEP 1).
• Davies M et al. Semaglutide 2,4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes. The Lancet, 2021 (STEP 2).
• Rubino D et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2021 (STEP 4).
• Garvey WT et al. Two-year effects of semaglutide in adults with overweight or obesity: the STEP 5 trial. Nature Medicine, 2022 (STEP 5).
• Jastreboff AM et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine, 2022 (SURMOUNT-1).
• Garvey WT et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes. The Lancet, 2023 (SURMOUNT-2).
• Aronne LJ et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity: The SURMOUNT-4 Randomized Clinical Trial. JAMA, 2024 (SURMOUNT-4).
• Aronne LJ et al. Tirzepatide as Compared with Semaglutide for the Treatment of Obesity. New England Journal of Medicine, 2025 (SURMOUNT-5).
• ABESO — Diretriz Brasileira de Tratamento Farmacológico da Obesidade, 2026. abeso.org.br
• ANVISA RDC nº 973/2025 e IN nº 360/2025 — Retenção de receita para agonistas GLP-1.